可送检的样品类型与对应检测项目

样品类型 典型应用场景 主要检测项目 常用方法 / 参考
化学合成原料药 沙坦类、二甲双胍、雷尼替丁等品种的工艺开发、注册申报与上市后风险评估 亚硝胺类（NDMA、NDEA、NMBA、NPIP等）、磺酸酯类、芳香胺类、烷基卤化物、肼类杂质筛查与定量 ICH M7(R2)评估控制策略；LC-MS/MS、GC-MS痕量定量
药物制剂（片剂、胶囊、注射剂） 处方工艺变更、稳定性考察、储运条件验证 基因毒性杂质残留量测定、日暴露量与可接受摄入量核算、降解途径分析 USP〈1469〉亚硝胺测定程序；HPLC-DAD/FLD筛查确认
合成中间体与起始物料 工艺路线筛选、供应商变更、杂质来源追踪 警示结构杂质鉴定、磺酰化与烷基化试剂残留、反应性杂质评估 (Q)SAR软件初筛结合质谱确证；按ICH M7(R2)五级分类
药用辅料与内包材 辅料相容性研究、浸出物与迁移物评估 二级胺、三级胺等亚硝化前体筛查，亚硝酸盐含量，迁移物鉴定 LC-HRMS未知物鉴定；固相萃取富集前处理
参比制剂与仿制药一致性评价样品 杂质谱对比、质量一致性研究 基因毒性杂质谱对比、限度复核、遗传毒性风险评估 ICH Q3A(R2)、Q3B(R2)杂质指导原则
稳定性试验样品 影响因素试验、加速试验与长期留样考察 降解途径生成的基因毒性杂质趋势分析、货架期支持数据 顶空气相色谱质谱分析；稳定性指示方法验证

检测项目

1. 亚硝胺类杂质定量：NDMA、NDEA、NMBA、NPIP、NEIPA等，定量限0.005～0.05ppm，可接受摄入量如NDMA为96ng/日

2. 磺酸酯类杂质：甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、异丙基甲磺酸酯等，限度按TTC 1.5μg/日折算至0.5～10ppm

3. 芳香胺与硝基芳烃类：4-氨基联苯、2-萘胺等警示结构杂质，检出限达ppb级

4. 烷基卤化物与环氧化合物：环氧乙烷、氯乙醇、溴甲烷等反应性杂质残留分析

5. 肼类及亚硝化前体筛查：肼、二级胺、亚硝酸盐残留，支撑亚硝胺风险源头控制

检测范围

1. 原料药：缬沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦等沙坦类，二甲双胍、雷尼替丁等高风险品种

2. 药物制剂：片剂、胶囊剂、注射剂、缓控释制剂

3. 合成中间体：烷基化试剂、磺酰氯、芳香胺类中间体

4. 药用辅料：含胺结构辅料、亚硝酸盐类辅料及相容性研究样品

5. 参比制剂与仿制制剂：一致性评价杂质谱对比样品

检测方法

1. ICH M7(R2):2023 评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险

2. USP〈1469〉:2022 沙坦类药物中亚硝胺杂质测定程序

3. 《中国药典》2020年版四部通则0512 高效液相色谱法

4. 《中国药典》2020年版四部通则0521 气相色谱法（挥发性亚硝胺测定）

5. ICH Q3A(R2):2006 新原料药中的杂质、ICH Q3B(R2):2006 新药制剂中的杂质

检测设备

1. 三重四极杆液质联用仪（LC-MS/MS）：MRM多反应监测模式，定量限达pg/mL级

2. 气相色谱-质谱联用仪（GC-MS）：EI源与化学电离源切换，亚硝胺检出限达ppb以下

3. 高分辨液质联用仪（LC-HRMS）：Q-TOF质量精度小于3ppm，未知杂质结构鉴定

4. 高效液相色谱仪（HPLC）：DAD与FLD检测器，波长范围190～900nm

5. 顶空自动进样器：控温范围40～200℃，挥发性杂质平衡富集

6. 固相萃取装置：C18与中性氧化铝柱床，富集倍数10～500倍

7. 氮吹浓缩仪：控温室温～80℃，氮气压力0～0.6MPa

8. 分析天平：可读性0.001mg，满足痕量称样要求

9. 定量结构活性评估软件：Derek Nexus、Toxtree警示结构预测，支撑ICH M7(R2)杂质分类